Après avoir été étudiante à l’université de New York, Mélissa Leo débute dans la série La force du destin en 1984, obtenant le rôle à la place de Julia Roberts, un temps pressentie et gagne l’Emmy Award de la meilleure actrice en 85.
Si l’actrice passe assez vite à la casé cinéma avec Always en 1985, elle jouera à de nombreuses reprises dans des séries connues telles que Deux flics à Miami (1988), L'équipée du Poney Express (89-90), Homicide (93-97), Veronica Mars (2004), L World (2005), et plus récemment Treme.
Si Melissa Leo enchaîne les films, c’est dans 21 grammes qu’elle se fait remarquer en 2001. Le casting entier de ce film gagne d’ailleurs le prix du Meilleur Casting aux Phoenix Film Critics Society Awards.
On lui offre ensuite des rôles plus consistants comme dans Trouble jeu (2005) avec Robert De Niro, Trois Enterrements de et avec Tommy Lee Jones.
C’est en 2008 que l’actrice fait encore parler d’elle : avec Frozen River, Melissa Leo remporte de nombreux prix pour son interprétation de Ray Eddy.
La même année, elle est à l’affiche du musclé La loi et l’ordre avant de retrouver Robert De Niro dans Everybody’s fine, qui ne sort pas en salles en France.
En 2010, elle joue la femme de James Gandolfini dans le drame Welcome to the Rileys.
L’actrice est ensuite à l’affiche de Conviction aux côtés de Sam Rockwell et Hilary Swank avant de rejoindre Christian Bale et Mark Wahlberg dans le film The fighter. Elle reçoit pour cette prestation le Golden Globes du meilleur second rôle et l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle.
Melisa Leo est infatigable, elle change de registre en rejoignant le casting du film d’horreur Red State.
Côté vie privée, la discrète actrice a été la compagne de John Heard avec qui elle a eu un fils né en 1987, John Matthew Heard
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